CONNETTIVITE MISTA (CM)

La connettivite mista (CM) è la più frequente connettivite da sovraesposizione, che presenta manifestazioni cliniche e laboratoristiche simili ad altre connettivi sistemiche (almeno 2).
Di fatto quindi alcune patologie autoimmuni del connettivo possono, per comparsa di nuove manifestazioni, evolvere in connettivite mista.
La connettivite mista si caratterizza di norma per la contemporanea presenza di almeno due tra:

Manifestazioni del Lupus Eritematoso Sistemico (LES)
Manifestazioni della Sclerosi Sistemica (SSc)
Manifestazioni delle Polidermatomiosite (PDM)
Manifestazioni della Artrite Reumatoide (AR)
Presenza del marker biologico Ab anti-nRNP

Colpisce prevalentemente le donne (rapporto femmine/maschi 8:1)ed esordisce di solito verso la II-III decade di vita.

L’eziopatogenesi è poco conosciuta, verosimilmente di tipo multifattoriale, l’ipotesi, come in molte altre connettiviti autoimmuni, è che in individui geneticamente predisposti (HLA-DR4 Dw4) stimoli esogeni (virus?) attivano il sistema immunitario con produzione di autoanticorpi (anti-nRNP).

Dal punto di vista anatomopatologico, le lesioni istopatologiche della CM sono molto simili a quelle osservate in SSc, LES e PDM. E’ frequente vasculopatia delle piccole e grandi arterie con proliferazione dell’intima, ipertrofia della media, scarsi infiltrati cellulari in assenza fenomeni fibrotici (differenza con SSc che presenta importante fibrosi) ed in assenza di fenomeni necrotici (differenza con il LES che presenta necrosi).

Il quadro clinico presenta dei sintomi generici aspecifici, che spesso rappresentano la manifestazione d’esordio, e che sono costituiti prevalentemente da astenia, anoressia, calo ponderale, atromialgie, febbre e linfoadenopatie. Accanto alle manifestazioni generiche si presentano anche manifestazioni specifiche dell’interessamento di singoli organi ed apparati quali:

Manifestazioni cutanee: il fenomeno di Raynaud è presente nella totalità dei casi, i quadri dermatologici più comuni sono quelli della sclerodermia limitata, mentre più rari sono quelli della sclerodermia diffusa, del LES e della PDM. Molto comune è il riscontro di dita a salsicciotto, frequenti anche sclerodattilia, teleangectasie e calcinosi.
Manifestazioni articolari: di comune riscontro sono le poliatralgie, che nel 75% dei casi sono dovute a franca artrite. Spesso l’artrite è poliarticolare, non deformante e non erosiva come quella del LES, talvolta può assumere caratteri erosivi e deformanti come quella dell’AR.
Manifestazioni muscolari: variabili da semplici mialgie e miosite franca con incremento degli indici di necrosi muscolare, alterazioni elettromiografiche ed istopatologiche indistinguibili da LES e PDM.
Manifestazioni esofagee: di riscontro abbastanza frequente con pirosi, rigurgito e disfagia. Più comunemente è dovuto ad atonia dei 2/3 distali dell’esofago con riduzione della pressione dello sfintere esofageo inferiore (come si riscontra nella SSc), più raramente a compromissione del terzo prossimale dell’esofago (come in PDM).
Manifestazioni polmonari: l’interessamento polmonare è abbastanza frequente e si manifesta principalmente, come in altri connettiviti, con il quadro della fibrosi interstiziale, bilaterale, più marcata alle basi con riduzione della diffusione di CO ed insufficienza ventilatoria restrittiva. Possibile riscontro anche di pleurite (30%), ipertensione polmonare (20%) e raramente polmonite. Manifestazioni cardiache: piuttosto rare con pericardite, rare alterazioni della conduzione.
Manifestazioni neurologiche: sono piuttosto aspecifiche e di scarsa entità clinica, la loro frequenza, a seconda delle casistiche, varia dal 10 a 55%; consistono principalmente in: neuropatia del trigemino, spesso sensitiva, più raramente anche motoria, sindrome del tunnel carpale, cefalea vasomotoria, meningite asettica.
Manifestazioni renali: più frequenti in età pediatrica, l’interessamento renale consiste più spesso in glomerulo nefrite membranosa, più raramente con glomerulonefrite mesangiale, proliferativa diffusa e membrano proliferativa.

Le alterazioni bioumorali sono legate all’attivazione del sistema immunitario con incremento degli indici di flogosi (VES, PCR α2 globine etc …) nelle fasi infiammatorie della malattia (scompaiono nei periodi di remissione spontanea o farmacologica) ed ipergammaglobulinemia dovuta ad incremento degli anticorpi, prevalentemente ANA.
Tra questi l’anti nRNP è sempre presente e ad alto titolo ed è considerato marker specifico; la sua specificità è però relativa poiché seppur di rado, lo si può riscontrare anche in altre connettiviti (lo si può trovare anche in LES ed SSc).
Possibile il riscontro anche di altri ANA specifici di altre connettiviti, di FR e di immunocomplessi circolanti.
Di frequente possono riscontrarsi anche alterazioni della crasi ematica quali anemia e leucopenia, più raramente trombocitopenia.

In accordo ai criteri giapponesi (Kasukawa e coll. 1987) si può porre diagnosi di Connettivite Mista in presenza di tutti e 3 i seguenti criteri:

Positività anti n-RNP
Presenza di fenomeno di Raynaud e/o edema di mani e dita
Minimo una manifestazione di almeno due tra LES, SSc, PDM

La prognosi nella maggior parte dei casi è buona con remissione, o comunque ottimo controllo con terapia farmacologia. Nel 10-20% dei casi può evolvere verso SSc. Fattore prognostico negativo, indice di evolutività di malattia è la presenza di ipertensione polmonare.
La terapia è volta al controllo dei fenomeni immunitari con FANS, corticosteroidi ed immunosoppressori.